М холиномиметик для снижения внутриглазного давления при глаукоме


25.4. Препараты, применяемые для лечения глаукомы

По влиянию на гидродинамику глаза антиглаукомные препараты можно разделить на две группы: лекарственные средства, улучшающие отток внутриглазной жидкости, и средства, угнетающие ее продукцию (табл. 25.1).

Средства, улучшающие отток жидкости из глаза. Холиномиметики. Из М-холиномиметиков для лечения глаукомы используют пилокарпин и карбахол.

Пилокарпин (Pilocarpine) — растительный алкалоид, получаемый из растения Pilocarpus pinnatifolius Fab-orandi. Препарат используют в виде пилокарпина гидрохлорида или пилокарпина нитрата. Пилокарпин выпускают в виде 1 %, 2 %, 4 % или 6 % водного раствора (глазные капли), расфасованного в тюбики-канельницы по 1,5 мл или во флаконы по 5, 10 и 15 мл.

Длительность гипотензивного эффекта при однократном закапывании раствора пилокарпина варьирует и составляет 4—6 ч. В связи с этим водные растворы препарата необходимо применять 4—6 раз в день. Наиболее часто используют 1 % и 2 % растворы. Дальнейшее повышение концентрации не приводит к существенному повышению гипотензивного эффекта, но при этом значительно повышается риск развития побочных реакций. Выбор концентрации раствора зависит от индивидуальной реакции пациента на препарат.

Фармацевтическая промышленность выпускает глазные капли пилокарпина пролонгированного действия, в которых в качестве растворителя используют 0,5 % или 1 % раствор метилцеллюлозы, 2 % раствор карбоксиметилцеллюлозы или 5—10 % раствор поливинилового спирта. Длительность действия при однократной инсталляции этих препаратов увеличена до 8— 12 ч. Наиболее продолжительное действие оказывают гель и мазь, содержащие пилокарпин. Данные лекарственные формы пилокарпина применяют 1 раз в день.

Карбахол (Carbachol) относится к синтетическим холиномиметикам. Гипотензивное действие карбахола (1,5 % и 3 % раствор) начинается через 20—30 мин после инстилляции, достигает максимума ко 2-му часу и продолжается 4—8 ч. По выраженности гипотензивного эффекта карбахол несколько превосходит пилокарпин. Карбахол рекомендуется закапывать 2—4 раза в день.

При длительном применении препарата отмечаются такие же побочные эффекты, как и при использовании других миотиков. Однако все эти явления выражены в большей степени, чем при применении пилокарпина. В некоторых случаях у лиц пожилого возраста отмечается появление или ускорение созревания катаракты. Возможно развитие помутнений роговицы и преходящей буллезной кератопатии.

Из побочных эффектов системного характера следует отметить ощущение прилива крови к лицу, потливость, боли в эпигастральной области, усиление перистальтики кишечника, затруднение мочеиспускания.

Неселективные симпатомиметики. В эту подгруппу входят эпинефрин и дипивефрин, которые являются прямыми стимуляторами а- и р-адренорецепторов различной локализации.

Эпинефрин (Epinephrine) плохо проникает через роговицу, и для достижения достаточного терапевтического эффекта необходимо использовать высокие концентрации препарата (1—2 % растворы). При этом возможно развитие побочных эффектов как местного, так и системного характера.

Побочные эффекты системного характера — повышение артериального давления, тахиаритмии, кардиалгии, цереброваскулярные расстройства; местные явления — жжение после инстилляции, гиперемия конъюнктивы, отложение пигмента в конъюнктиве и роговице, мидриаз, макулопатия, уменьшение кровообращения в диске зрительного нерва.

В настоящее время глазных лекарственных средств, содержащих адреналин, разрешенных к применению в России, не имеется.

Дипивефрин (Dipivefrine) является предшественником эпинефрина, в который он биотрансформируется при прохождении через роговицу. Дипивефрин (0,1 % раствор) обладает высокой липофильностью и проникает в глаз в десятки раз легче. Гипотензивный эффект 0,1 % раствора дипивефрина соответствует эффекту 2 % раствора эпинефрина.

Местные побочные явления менее выражены, чем при использовании эпинефрина, значительно реже отмечаются пигментация переднего отдела глаза и век, а также макулопатия, однако у больных с афакией или артифакией риск развития макулопатии выше.

В связи с низкой концентрацией глазных капель дипивефрина показания к его применению расширяются у пожилых больных, а также пациентов с артериальной гипертензией и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Обычно раствор дипивефрина закапывают 1—2 раза в сутки.

Простагландины F2a. В последние годы огромный интерес вызывают препараты, относящиеся к группе простагландинов F2а. Улучшая увеосклеральный путь оттока водянистой влаги вследствие воздействия на простагландиновые рецепторы различных подклассов, эти препараты значительно снижают внутриглазное давление. Согласно последним данным, усиление увеосклерального оттока обусловлено разряжением экстрацеллюлярного матрикса ресничной мышцы.

К подгруппе простагландинов F2a относятся два препарата — 0,005 % раствор латанопроста (во флаконах по 2,5 мл) и 0,12 % раствор унопростона. Препараты данной подгруппы дают выраженный гипотензивный эффект, кроме того, по данным литературы, унопростон улучшает кровообращение в тканях глаза.

Латанопрост (Laianoprost) вызывает снижение внутриглазного давления примерно через 3—4 ч после введения, максимальный эффект отмечается через 8—12 ч. Гипотензивное действие продолжается в течение не менее 24 ч. В среднем офтальмо-тонус снижается на 35 % от исходного уровня.

Через 3 мес после начала лечения отмечается усиление пигментации радужки глаза от голубой до коричневой. Возможно усиление роста ресниц, в редких случаях могут развиться ирит и кистевидный отек макулы. Рекомендуемый режим закапывания — 1 раз в день (на ночь).

Унопростон (Unoproston) дает менее выраженный гипотензивный эффект, однако, по данным литературы, он улучшает кровообращение в тканях глаза.

Часто (в 1—7 % случаев) возникают побочные реакции местного характера: гиперемия конъюнктивы, кератит, эрозия роговицы. Менее часто (в 0,1 —1 % случаев) наблюдаются точечные помутнения роговицы, хемоз, дерматит век, жжение, ощущение инородного тела в глазу и затуманивание зрения. Длительное применение унопростона может вызвать пигментные изменения в тканях глазного яблока или окружающих его структур, эти изменения могут быть преходящими.

Могут возникать следующие системные побочные реакции: головная боль, повышение артериального давления, чувство заложенности носа, сухость во рту, нарушение чувствительности кончика языка, рвота, тошнота и учащенное сердцебиение.

Рекомендуемый режим применения — 2 раза в день.

Средства, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости. Селективные симпатомиметики. К препаратам данной группы относится клонидин (Clonidine), который способствует уменьшению продукции внутриглазной жидкости. Гипотензивный эффект клонидина проявляется через 30 мин после инстилляции, максимально выражен через 3 ч и сохраняется до 8 ч.

Побочные эффекты местного характера — жжение и ощущение инородного тела в глазу, сухость во рту, заложенность носа, выявляют также гиперемию и отек конъюнктивы, хронические конъюнктивиты. Нежелательные явления общего характера — сонливость, замедление психических и двигательных реакций. Периодически могут отмечаться брадикардия, запор, снижение желудочной секреции. Применение глазных капель клонидина может сопровождаться снижением артериального давления.

Клонидин рекомендуется закапывать 2—4 раза в день. Лечение начинают с назначения 0,25 % раствора. В случае недостаточного снижения внутриглазного давления используют 0,5 % раствор. При наличии побочных явлений, связанных с использованием 0,25 % раствора, назначают 0,125 % раствор.

fi-Адреноблокаторы. При лечении глаукомы препаратами первого выбора в большинстве случаев являются р-адреноблокаторы.

Рг, р2-адреноблокаторы К неселективным р-адреноблокаторам относят ти молола малеат.

Тимолол (Timololum) угнетает секрецию внутриглазной жидкости. Однако, по некоторым данным, при длительном применении тимолола наблюдается улучшение показателей оттока водянистой влаги, что, по-видимому, связано с деблокадой склерального синуса. Гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и сохраняется не менее 24 ч. Снижение внутриглазного давления составляет около 35 % от исходного уровня. Разница в выраженности гипотензивного действия 0,25 % и 0,5 % растворов составляет 10—15 %.

Побочные эффекты местного характера — сухость глаза, раздражение конъюнктивы, отек эпителия роговицы, точечный поверхностный кератит, аллергический блефароконъюнктивит.

Лечение начинают с применения 0,25 % раствора 1—2 раза в день. При его неэффективности используют 0,5 % раствор в той же дозе. Оценку гипотензивного эффекта следует проводить через 2 нед регулярного применения. Не реже 1 раза в полгода необходимо осуществлять контроль состояния роговицы, слезоотделения и зрительных функций.

Препарат выпускают в виде 0,25 % или 0,5 % глазных капель в стеклянных и пластмассовых флаконах по 5 и 10 мл.

Адреноблокаторы. Из селективных р-адреноблокаторов в офтальмологической практике в настоящее время широко применяют бетаксо-лол. После однократного закапывания бвтаксолола (Betaxolol) гипотензивный эффект обычно проявляется через 30 мин, а максимальное снижение офтальмотонуса, составляющее около 25 % от исходного уровня, наступает примерно через 2 ч и сохраняется в течение 12 ч. По некоторым данным, в отличие от тимолола бетаксолол не вызывает ухудшения кровотока в зрительном нерве, а наоборот, сохраняет или даже улучшает его.

Побочные явления местного характера, возникающие сразу после закапывания, — кратковременный дискомфорт и слезотечение. Редко выявляют точечный кератит, снижение чувствительности роговицы, светобоязнь, зуд, сухость и покраснение глаз, анизокорию. Побочные эффекты системного характера такие же, как при применении тимолола, однако влияние на дыхательную систему незначительное.

Адреноблокаторы. В последние годы вызывают интерес "гибридные" адреноблокаторы.

Представителем этой группы является оригинальный отечественный адреноблокатор проксодолол (Proxodolol), оказывающий блокирующее действие на р,-, р2- и сцадренорецепторы. Механизм снижения офтальмотонуса заключается в угнетении продукции внутриглазной жидкости. Гипотензивное действие проявляется через 30 мин после однократной инсталляции, достигает максимума через 4—6 ч, эффект сохраняется до 8— 12 ч. Гипотензивный эффект довольно выражен: максимальное снижение внутриглазного давления около 7 мм рт.ст. от исходного уровня.

Лечение начинают с применения 1% раствора 2—3 раза в день. При его неэффективности используют 2 % раствор в той же дозе. Гипотензивный эффект проксодолола, как и других адреноблокаторов, проявляется постепенно, поэтому его оценку следует проводить через 2 нед регулярного применения.

Побочные эффекты — брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм у чувствительных к проксодололу больных.

Ингибиторы карбоангидразы. Эта подгруппа препаратов оказывает угнетающее воздействие на фермент карбоангидразу, которая содержится в отростках цилиарного тела и играет важную роль в продукции внутриглазной жидкости.

Бринзоламид (Brinzolamide) — новый ингибитор карбоангидразы местного действия, угнетающий продукцию внутриглазной жидкости. Препарат выпускают в виде 1 % глазной суспензии. Показания и про: вопоказания к применению так же, как для дорзоламида, одна бринзоламид лучше переносит больными.

Дорзоламид (Donolamide) дает мак-симальный гипотензивный эффект через 2 ч после инсталляции препарата. Последействие сохраняется через 12 ч. Максимальное снижение офтальмотонуса составляет 18—26 от исходного уровня.

Противопоказания к применнию — повышенная чувствитель ность к компонентам препарата.

У 10—15 % больных возмож развитие точечной кератопатии и а лергической реакции. Нарушение зрения, слезотечение, светобоязнь отмечают у 1—5 % больных. Крайне редко отмечаются боли, покраснения глаз, преходящая миопия и ирид циклит. Редко возникают системе побочные реакции, такие как головная боль, тошнота, астения, почечьнокаменная болезнь, кожная сыпь.

При монотерапии препарат закапывают 3 раза в день, при использовании в сочетании с другими гиптензивными лекарственными средствами — 2 раза в день. Следует отметить, что совместное применеие дорзоламида практически со вcеми антиглаукомными препаратами дает дополнительный эффект.

В отличие от дорзоламида ацетазоламид (Acetazolamide) снижает внутриглазное давление при системном применении.

Офтальмотонус при приеме ацетазоламида начинает снижаться через 40—60 мин, максимум действия наблюдается через 3—5 ч, внутриглазное давление остается ниже исходного уровня в течение 6—12 ч.

Препарат применяют для купирования острого приступа глаукомы предоперационной подготовки больПри лечении глаукомы препарат принимают внутрь по 0,125—0,25 г 1—3 раза в день. После каждых 5 дней приема делают перерыв на 2 дня. При длительном лечении аце-газоламидом необходимо назначать калиевые препараты (оротат калия, панангин) и калийсберегающую диету. При подготовке к операции назначают по 0,5 г накануне и утром в цень ее выполнения.

Комбинированные препараты. Для повышения эффективности медикаментозного лечения и улучшения качества жизни больных с глаукомой разработан ряд комбинированных препаратов, содержащих вещества с различным механизмом гипотензивного действия, при одновременном применении которых наблюдается аддитивный эффект.

С этой целью в офтальмологической практике чаще всего используют сочетание р-адреноблокаторов с холиномиметиками. Одной из наиболее часто применяемых комбинаций является сочетание 0,5 % раствора тимолола с 2 % раствором пилокарпина — фотил (Fotil) или его 4 % раствором — фотил форте (Fotil forte). После инстилляции данных препаратов эффективное снижение внутриглазного давления начинается со 2-го часа, максимальный эффект отмечается через 3—4 ч, продолжительность гипотензивного действия составляет около 24 ч. Максимальное снижение офтальмотонуса составляет более 32 % от исходного уровня. Рекомендуемый режим применения 1—2 раза вдень.

Комбинированный препарат проксофидин, включающий "гибридный" а-, р-адреноблокатор проксодолол (1 % раствор) и сс-стимулятор клонидин (0,25 % раствор), оказывает потенцированное гипотензивное действие вследствие угнетения продукции внутриглазной жидкости.

При применении данной комбинации снижение внутриглазного давления начинается через 30 мин — 1 ч после однократной инстилляции, достигает максимума спустя 4—6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальное уменьшение офтальмотонуса составляет более 10 мм рт.ст. от исходного уровня. Рекомендуемый режим применения 2—3 раза в день.

  • < Назад
  • Вперёд >
новых препаратов оксида азота для снижения внутриглазного давления у глаукомы с нового угла

Оксид азота стал популярной пищевой добавкой - обычно в форме свекольного сока - потому что он может помочь улучшить кровоток и снизить кровяное давление. Оказывается, оксид азота также работает как лечение глаукомы. И нет, он не ест свеклу и зеленые листовые овощи. Эта новая глазная капля может стать первой процедурой лечения глаукомы для снижения внутриглазного давления с использованием оксида азота для нацеливания на трабекулярную сеть. 1

Как оксид азота работает в организме

Оксид азота - это газ, который естественным образом вырабатывается внутри организма. Он выживает только в течение нескольких секунд, но это все время, которое должно оказать значительное влияние на ваше здоровье. Одной из его задач является расслабление кровеносных сосудов, что улучшает кровоток и снижает кровяное давление. 2 Оксид азота регулирует кровоток в мозге, предотвращает атеросклероз и помогает заживлению ран, ремонту мышц и борьбе с бактериями. 3

Оксид азота регулирует внутриглазное давление

Внутри глаза жидкость, называемая водянистым или стекловидным телом (в зависимости от того, находится ли она перед линзой или позади нее), обеспечивает давление, необходимое для поддержания формы глаза.Количество водной жидкости и ее поток в передней части глаза определяют, повышается или понижается внутриглазное давление, поэтому несколько механизмов регулируют объем жидкости, следя за тем, чтобы количество жидкости, выделяющейся в передней части глаза, компенсировалось, обеспечивая дренаж. , Одним из таких механизмов является трабекулярная сеть. 4

Трабекулярная сеть похожа на односторонний клапан, который открывается, чтобы позволить водянистой влаге циркулировать и стекать в передней части глаза. Когда сетчатая структура выходит из строя - что может быть связано с нормальным старением клеток, повреждением ДНК или другими причинами - жидкость не может циркулировать должным образом, повышается внутриглазное давление и развивается глаукома. 5

Итак, как все это связано с оксидом азота? Оказывается, что трабекулярная сеть регулируется клетками, которые частично зависят от оксида азота. Лечение глаукомы работает путем понижения внутриглазного давления, но ни одно из существующих лекарств не влияет непосредственно на трабекулярную сеть. Это может измениться. После многих лет проб и ошибок исследователи наконец-то разработали лекарство, которое использует оксид азота для нацеливания на трабекулярную сеть.

Новая обработка оксидом азота в настоящее время в трубопроводе

Первое лечение глаукомы, когда-либо использовавшее оксид азота, уже прошло успешно в крупных клинических исследованиях, которые продемонстрировали его способность снижать внутриглазное давление при ранней и поздней стадии глаукомы.Если он получит одобрение FDA, он не станет первым в своем роде, он станет первым новым лечением глаукомы любого рода за последние десятилетия - факт, который подчеркивает крайнюю проблему исследований глаукомы. Ученые все это время усердно работали, но прогресс идет небольшими шагами медленными темпами, особенно когда источники финансирования постоянно меняются.

Новое лекарство под названием Веснео, в конечном счете, будет доступно в виде офтальмологического раствора и одобрено для лечения открытоугольной глаукомы и глазной гипертонии (то есть повышенного давления без явной потери зрения). 6 .Когда он метаболизируется, он образует два активных ингредиента - латанопростовая кислота и оксид азота. Оксид азота работает, усиливая отток жидкости через трабекулярную сеть, в то время как кислота латанопроста влияет на отток через другой механизм, называемый увеосклеральным путем.

Пациенты с глаукомой имеют веские основания надеяться, что Vesneo скоро выйдет на рынок, но столкнулся с препятствием: хотя он был намечен для утверждения FDA в июле 2016 года - и FDA был удовлетворен своей безопасностью и эффективностью - одобрение было отложено из-за производственных проблем. 7 Хотя лекарство не нужно будет проходить дальнейшие клинические испытания, производитель фармацевтических препаратов должен будет решить свои проблемы, прежде чем FDA выдаст окончательное одобрение, и никто не предложил сроки, когда это может произойти.

проблем много для новых обработок

Время и терпение, требуемое исследователям глаукомы, чтобы пройти это далеко, почти непостижимо. Во-первых, они должны были определить, что оксид азота является жизнеспособной целью - концепция, которая появилась только в 2014 году после нескольких лет изучения глаза.После этого исследователи посвятили больше лет разработке и тестированию лекарства, которое могло бы доставлять недолговечный газ, такой как оксид азота. Затем им пришлось финансировать клинические испытания и выполнить все требования FDA, которые невероятно дороги. Теперь, на грани одобрения FDA, возникают производственные задержки, которые усугубляют проблему появления на рынке новых методов лечения глаукомы. Хотя Фонд исследований глаукомы не может помочь в дефиците производственных мощностей, мы можем помочь исследователям двигаться вперед к следующему новому прорыву.Но нам нужна ваша финансовая поддержка, чтобы это произошло.

Фонд исследований глаукомы зависит от вашего пожертвования на поддержку исследований, ведущих к новым методам лечения и обучению пациентов. Пожертвуйте сегодня и присоединяйтесь к нашему делу.

,

Высокое давление глаз и глаукома

Я слышал, что глаукома вызвана высоким глазным давлением, и что оставленная без лечения глаукома может вызвать слепоту. При каком давлении я ослепну?

Глаукома - это многофакторное, сложное заболевание глаз со специфическими характеристиками, такими как повреждение зрительного нерва и потеря поля зрения.В то время как повышенное давление внутри глаза (называемое внутриглазным давлением или IOP) обычно присутствует, даже у пациентов с нормальным IOP диапазона может развиться глаукома.

Нет определенного уровня повышенного глазного давления, которое определенно приводит к глаукоме; и наоборот, не существует более низкого уровня ВГД, который бы полностью устранял риск развития глаукомы. Вот почему ранняя диагностика и лечение глаукомы является ключом к предотвращению потери зрения.

Измерение глазного давления

Глазное давление измеряется в миллиметрах ртутного столба (мм рт. Ст.).Нормальное глазное давление колеблется в пределах 12-22 мм рт. Ст., А глазное давление выше 22 мм рт. Ст. Считается выше нормального. Когда ВГД выше нормы, но у человека нет признаков глаукомы, это называется глазной гипертензией.

Одно только высокое глазное давление не вызывает глаукому. Тем не менее, это значительный фактор риска. Лица, у которых диагностировано высокое глазное давление, должны регулярно проходить комплексные осмотры глаз у специалиста по уходу за глазами для выявления признаков появления глаукомы.

повышенных IOP

Человек с повышенным ВГД называется глаукомой с подозрением на из-за опасений, что повышенное глазное давление может привести к глаукоме. Термин «глаукома , подозреваемый » также используется для описания тех, у кого есть другие находки, которые потенциально, сейчас или в будущем, могут указывать на глаукому. Например, подозрительный зрительный нерв или даже сильная семейная история глаукомы могут поставить кого-то в категорию подозреваемых глаукомы.

Потеря зрения от глаукомы происходит, когда глазное давление слишком высокое для конкретного человека и повреждает зрительный нерв. Любой полученный урон не может быть обращен вспять. Периферическое (боковое) зрение обычно поражается в первую очередь. Изменения в зрении могут быть настолько постепенными, что они не будут замечены, пока большая потеря зрения уже не произошла.

Со временем, если глаукому не лечить, центральное зрение также будет уменьшено, а затем потеряно; именно так чаще всего наблюдается нарушение зрения при глаукоме.Хорошей новостью является то, что глаукому можно лечить, если она обнаружена на ранней стадии, и при медицинском и / или хирургическом лечении большинство людей с глаукомой не потеряют зрение.

-

Статья Джеймсом Цай, MD . Доктор Цай является президентом Нью-Йоркского лазарета для глаз и ушей на горе Синай и заведующим кафедрой офтальмологии Медицинской школы Икан на горе Синай в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк. Эта статья «Best of Gleams» первоначально появилась в январском выпуске « Gleams» за январь 2008 года.

,
Управление внутриглазным давлением: инновации в лечении глаукомы

Прогрессирующая и необратимая потеря зрения является наиболее опасным осложнением глаукомы. В то время как современные методы лечения направлены на снижение ВГД, до настоящего времени не было одобрено никаких методов лечения для решения критической проблемы ухудшения поля зрения. По этой причине сохраняются высокие неудовлетворенные потребности в разработке инновационных подходов к лечению такого аспекта заболевания. К счастью, помимо классических лекарств от глазных капель в этой области появляются различные интересные методы лечения.В целом, эти методы призваны обеспечить либо новую альтернативу для снижения ВГД, либо для защиты и регенерации ганглиозных клеток сетчатки (RGCs), чтобы в конечном итоге обратить вспять потерю зрения. В этом разделе мы опишем новые методы лечения глаукомы. Интересно, что эти сложные стратегии были объединены для достижения более широкой эффективности.

Традиционно, открытие лекарств основывалось на скрининге больших библиотек соединений для выбора продуктов с определенными активностями.Однако в последние десятилетия достижения в области молекулярной биологии позволили поиску активных кандидатов стать более рациональными. В результате появились новые фармацевтические препараты с инновационными механизмами действия, целевым специфическим дизайном и улучшенными фармацевтическими свойствами. Некоторые из преимуществ этих новых соединений включают повышенную специфичность, пониженную токсичность и способность решать задачи, которые не могут быть затронуты традиционными малыми молекулами. Среди этих новых фармацевтических препаратов биологические, стволовые клетки, генная терапия и терапия на основе олигонуклеотидов.

Разработка инновационных соединений для лечения глаукомы влечет за собой, таким образом, нацеливание на функции клеток и тканей, связанных с контролем ВГД; Эти ткани включают цилиарную мышцу, ТМ, СК, коллекторные каналы и водные вены. Последние открытия в молекулярной биологии позволяют идентифицировать ключевые молекулы, которые контролируют динамику АГ в этих тканях, и эти молекулы могут быть использованы в качестве отправной точки для новых терапевтических стратегий и открытия новых мишеней. Чтобы полностью использовать преимущества этих подходов, характеристики этих конкретных тканей должны быть приняты во внимание при разработке терапевтической стратегии.Следующие характеристики особенно интересны при разработке инновационных методов лечения глаукомы:

2.1. Новые лекарственные препараты

Как уже упоминалось выше, современные подходы к разработке новых лекарств для лечения глаукомы направлены на снижение ВГД во избежание дальнейшего повреждения глаукомного глаза. Пять типов лекарств в настоящее время одобрены для лечения глаукомы: альфа-агонисты, бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, аналоги простагландина и холинергические препараты. Принимая во внимание информацию, доступную в области генетики, удивительно, что с момента появления аналогов простагландина в клинике не было новых целей, но это может измениться в ближайшем будущем.Здесь мы рассмотрим информацию и механистические данные, существующие для трех новых целей, по которым несколько соединений в настоящее время находятся в клинической разработке.

2.1.1. Ингибиторы Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK)
2.1.1.1. Описание и биологическая функция

Семейство Rho состоит из трех белков, связывающих гуанозинтрифосфат (GTP), называемых RhoA, RhoB и RhoC, которые принадлежат к Ras-суперсемейству GTPases [4]. Rho-белки, связанные с гуанозиндифосфатом (GDP), остаются неактивными в цитоплазме клетки; после связывания GTP эти белки становятся активными и транслоцируются в клеточную мембрану, где они выполняют свою функцию [5].Цикл активации и инактивации Rho регулируется активирующими GTP-азу белками (GAP) и факторами обмена нуклеотидов гуанина (GEF), которые катализируют обмен GTP и GDP [6]. Rho белки повсеместно экспрессируются и участвуют в регуляции динамики цитоскелета, играя центральную роль в морфологии, адгезии и миграции клеток, а также в многочисленных сигнальных путях [7]. Повышенные уровни экспрессии RhoA были обнаружены в головке зрительного нерва глаукоматозных глаз [8].

Одним из наиболее всесторонне изученных эффекторов белков Rho является Rho-связанная спиральная катушка, содержащая протеинкиназы (ROCK), которые представляют собой серин-треониновые киназы, состоящие из каталитического домена, Rho-связывающего сайта в виде спиральной монеты и авто-связующего -ингибирующий домен [9].У людей ROCK существуют в виде двух изоформ, ROCK1 и ROCK2, экспрессируемых в широком разнообразии тканей, включая ТМ и клетки цилиарной мышцы [10]. Многочисленные исследования показывают, что ROCK регулирует сократительные свойства ТМ, синтез внеклеточного матрикса (ЕСМ) и отток АГ через ТМ; факторы, которые, как известно, участвуют в динамике АГ [11]. Кроме того, у мышей, нокаутированных по ROCK1 и ROCK2, IOP имеют более низкие значения по сравнению с таковыми у их однопометников дикого типа [12].

2.1.1.2. Механизм действия

После активации ROCK фосфорилирует большое количество субстратов, вызывая их активацию или ингибирование; Многие из этих субстратов, такие как миозиновая легкая цепь (MLC), миозинфосфатаза (MLP) и актин-связывающая LIM-киназа (LIMK), активно участвуют в динамике цитоскелета и подвижности клеток TM, SC и цилиарной мышцы [13, 14]. Состояние сокращения / расслабления этих структур влияет на сопротивление оттоку АГ и в результате модулирует гомеостаз ВГД.В результате, результаты многочисленных исследований показали роль ингибиторов ROCK в усилении дренажа АГ через ТМ путем изменения цитоскелета [15]. NF-κβ является другим нижестоящим эффектором пути ROCK; его активация контролирует трансляцию провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкины или TNF-α.

Антифиброзная активность ингибиторов ROCK, по-видимому, также имеет отношение к терапевтической роли этих агентов при глаукоме. Послеоперационное отпугивание является одной из основных причин неудачи фильтрации хирургии; скаррирование ткани, образующейся в ТМ, приводит к плохому контролю ВГД и позволяет молча прогрессировать.Дифференцировка фибробластов к миофибробластам во время заживления ран и образования рубцов опосредуется TGF-β, который облегчает сократительный ответ фибробластов. Ингибиторы ROCK, такие как Y-27632 и AMA0526, продемонстрировали улучшение хирургического исхода на животных моделях фильтрации при глаукоме [16, 17]. Кроме того, было обнаружено, что ингибиторы ROCK, такие как Y-39983 и фасудил, улучшают приток крови к головке зрительного нерва, по-видимому, благодаря их действию на MLC, который регулирует сокращение клеток гладких мышц в кровеносных сосудах, орошающих эту область [18, 19 ].Наконец, было показано, что ROCK может также оказывать влияние на мишени центральной нервной системы (ЦНС), участвующие в выживании нейронов и регенерации аксонов, таким образом давая ингибиторам ROCK дополнительную роль в их роли в динамике АГ [20].

2.1.1.3. Разрабатываемые лекарственные средства

Y-27632 был первым идентифицированным специфическим ингибитором ROCK, а SNJ-1656 (также известный как Y-39983 / RKI983; Senju и Novartis Pharmaceuticals) был первым ингибитором ROCK, продемонстрировавшим снижение IOP эффект у людей [21].Несмотря на его действие на людей, клиническая разработка этого соединения была остановлена ​​во Фазе II из-за недостаточной эффективности и плохого профиля переносимости [22]. Ингибиторы ROCK, которые в настоящее время проходят клинические испытания при глаукоме, включают рипасудил (KowaCompany, Ltd; Япония), нетарсудил (Aerie Pharmaceuticals, Inc; США), PG324 (Aerie Pharmaceuticals, Inc; США) и AMA0076 (Amakem; Бельгия).

Рипасудил гидрохлорид гидрат , ранее известный как K-115 (офтальмологический раствор Glanatec® 0.4%), был одобрен в Японии в сентябре 2014 года для лечения глаукомы и глазной гипертонии, когда другие терапевтические препараты неэффективны или не могут быть введены в дозе по одной капле на глаз два раза в день (заявка) [23, 24] , Скомпилированные данные клинических испытаний II и III фаз показали, что этот препарат достиг 15% снижения ВГД (3,5 мм рт. Ст.), А гиперемия конъюнктивы - наиболее частое нежелательное явление с частотой от 55 до 74% [25, 26]. Доклинические исследования доказали, что рипасудил ингибировал как ROCK1, так и ROCK2 (IC50 0.051 и 0,019 мкмоль / л, соответственно) и механистические исследования, проведенные на кроликах, показали, что его глазной гипотензивный эффект обусловлен повышенным дренажем АГ через ТМ и СК [27]. Рипасудил индуцирует изменения цитоскелета, вторичные по отношению к ингибированию ROCK, которые приводят к ретракции и округлению клеток ТМ, уменьшая уплотнение ТМ, что позволяет отток воды. Кроме того, исследований in vitro показали, что рипасудил снижает сопротивление оттока и повышает проницаемость эндотелиальных клеток SC [28].

Нетарсудил (офтальмологический раствор Rhopressa TM , 0,02%), ранее известный как AR-13324, является ингибитором ROCK и переносчиком норэпинефрина (NET), в настоящее время находящимся на стадии III клинических испытаний [29]. В исследовании фазы II этот продукт достиг 22% -го снижения среднего суточного ВГД через 28 дней лечения при введении в виде глазных капель один раз в день ( в день) . Однако отсутствие неполноценности по сравнению с латанопростом не встречалось [30]. Считается, что снижение ВГД достигается тремя различными механизмами действия: увеличением оттока АГ через ТМ, снижением давления в эплисклеральной вене и снижением синтеза АГ.Влияние в реальном времени нетарсудила на динамику АГ оценивалось in vivo как у мышей-альбиносов, так и у пигментированных мышей с использованием специально разработанной системы оптической когерентной томографии [31]. Этот метод подтвердил, что эффект нетарсудила, снижающий ВГД, связан с его действием как на проксимальных, так и на дистальных стадиях пути оттока. Было отмечено, что наблюдаемые изменения цитоскелета, вызванные нетарсудилом, вызывали расширение обычных тканей оттока, таких как ТМ и СК, избегая его коллапса при повышенном ВГД.Как ингибитор NET, нетарсудил, как полагают, снижает секрецию АГ, поскольку повышенные уровни норэпинефрина активируют α2-адренергические рецепторы, ответственные за выработку АГ при цилиарных процессах [32]. Наконец, считается, что нетарсудил обладает сосудорасширяющими свойствами, поскольку он снижает эписклеральное венозное давление у кроликов, облегчая отток АГ в кровоток [32]. Как и в случае с рипасудилом, глазная гиперемия была наиболее часто встречающейся ОЭ во время клинической разработки с частотой заболеваемости 57%, которая улучшилась в ходе исследования и уменьшилась до 24% после 28 дней лечения.

Roclatan TM , ранее известный как PG323, представляет собой комбинацию фиксированных доз (FDC) нетарсудила 0,02% и латанопроста 0,005%, которая сочетает в себе ранее описанные механизмы действия со способностью простагландинов увеличивать отток АГ через увеосклеральный путь [33, 34]. Эта фиксированная комбинация, в настоящее время находящаяся в фазе III клинических испытаний, достигла клинического и статистического превосходства с точки зрения гипотензивной эффективности глаза по сравнению с его отдельными активными компонентами в тех же концентрациях.Тем не менее, частота возникновения глазной гиперемии была выше в FDC, чем в группе латанопроста (40 против 60%).

AMA0076 является локально действующим ингибитором ROCK, который в настоящее время находится на этапе II клинических испытаний, специально предназначенных для снижения ВГД при минимизации побочных эффектов, таких как гиперемия. Исследования in vivo , проведенные на модели кролика с острой гипертонией, показали, что AMA0076 предотвращает повышение ВГД более эффективно, чем латанопрост и биматопрост. Исследования in vitro , проведенные на тканях глаза кролика, показали, что AMA0076 способен вызывать обратимые изменения в форме клеток и уменьшать количество актиновых филаментов и очаговых спаек, которые могут способствовать оттоку АГ [35].

2.1.2. Лиганды аденозиновых рецепторов
2.1.2.1. Описание и биологическая функция

Аденозин является эндогенным нуклеозидным модулятором как внутриклеточного, так и внеклеточного происхождения. Период полураспада аденозина очень ограничен (~ 1,5 секунды), поскольку он быстро метаболизируется в инозин и гипоксантин; Вот почему внеклеточные уровни аденозина, которые обычно колеблются от 20 до 200 нМ, считаются хорошим показателем клеточного гомеостаза. Уровни аденозина увеличиваются, даже до микромолярного диапазона, в ответ на клеточные стрессовые состояния, такие как гипоксия тканей или ишемия.Фактически, уровни аденозина при АГ значительно повышены у глазных гипертоников по сравнению с нормотензивными индивидуумами [36, 37].

Аденозиновые рецепторы (AR) относятся к семейству G-белково-связанных рецепторов (GPCR) [37]. Были идентифицированы четыре подтипа AR (A1, A2A, A2B и A3), и все они участвуют в регуляции продуцирования cAMP различными путями: A1 и A3 понижают уровни cAMP, ингибируя аденилатциклазу, тогда как рецепторы A2A и A2B активируют аденилатциклаза, увеличивающая продукцию цАМФ.AR экспрессируются в многочисленных тканях глаза, таких как цилиарное тело, TM, SC и сетчатка. Активация / инактивация АР влияет на формирование АГ, отток и, следовательно, гомеостаз ВГД. Кроме того, АР также участвуют в функции сетчатки, влияя на кровоток и выживание нейронов [36].

2.1.2.2. Механизм действия

Активация рецепторов A3 приводит к активации каналов Cl - в непигментированных клетках цилиарного эпителия (NPE) цилиарного эпителия, где продуцируется АГ [38].Исследования, проведенные на нокаутных мышах A3AR и на мышах, получавших антагонисты A3AR, показали, что отсутствие или ингибирование этого рецептора значительно снижает ВГД по сравнению с нативными или нелеченными животными [39]. Напротив, мыши, обработанные агонистами A3AR, демонстрируют повышенное высвобождение хлорида, что приводит к увеличению продукции AH и повышению IOP. AR также может влиять на отток АГ; Есть два пути, с помощью которых агонисты AR увеличивают обычный отток через TM и SC: модификация объема клетки, опосредованная ионным транспортом и ремоделированием ECM [36].Агонисты A1, A2A и A3 AR, как было показано, увеличивают Ca 2+ в клетках SC и уменьшают объем клеток TM [40]. Сопротивление оттоку в ТМ зависит от состава ЕСМ; Активация A1 ARs запускает сигнальные каскады, которые приводят к экспрессии высоких уровней металлопротеаз, таких как MMP-2 и MMP-9, ферментов, участвующих в ремоделировании ECM, усиливая отток AH и уменьшая IOP. Напротив, активация AR A2A и A2B увеличивает отложение ECM и, следовательно, затрудняет отток AH, увеличивая IOP [41].

Принимая во внимание ранее выявленные механизмы, можно сделать вывод, что AR-лиганды играют ключевую роль в контроле IOP. В общих чертах, связывание аденозина с A1AR в TM снижает сопротивление оттока. Однако стимуляция А2А АР может привести к увеличению или уменьшению ВГД в зависимости от изменений резистентности в СК. Наконец, активация A3 AR опосредует активацию каналов Cl - в клетках NPE, индуцирующих выработку AH, тогда как антагонисты A3 AR предотвращают индуцированную аденозином активацию каналов Cl - , снижая IOP.

2.1.2.3. Наркотики в разработке

Многочисленные AR-лиганды (как агонисты, так и антагонисты) разрабатываются с целью использования их потенциала для модуляции ВГД. Аналоги аденозина, которые в настоящее время проходят клинические испытания глаукомы, включают трабоденозон (Inotek Pharmaceuticals, США), OPA-6566 (Acucela, США и Otsuka Pharmaceutical, Япония), ATL-313 (Santen Pharmaceutical) и CF-101 (Can-Fite Bio Pharma США).

Трабоденозон , ранее известный как INO-8875 / PJ-875, является высокоселективным агонистом А1 АР, вводимым в глазных каплях, в настоящее время находящимся на стадии III клинических испытаний.Эффект снижения ВГД четырех разных доз трабоденозона в диапазоне от 50 до 500 мкг оценивали при внутрибрюшинном введении в течение 28 дней подряд в клиническом исследовании II фазы [42]. Введение Трабоденозона привело к снижению ВГД в зависимости от дозы; самая высокая испытанная доза достигла статистически значимого снижения ВГД на 25% (6,5 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо. Все испытанные дозы показали хороший профиль переносимости. Предложенный механизм действия для трабоденозона включает активацию аденозинового рецептора А1, который способствует фосфорилированию внеклеточных сигнальных киназ ERK1 и ERK2, что приводит к увеличению секреции ММР-2 и изменениям в ЕСМ, которые снижают устойчивость ТМ к оттоку АГ.

OPA-6566 и ATL-313 являются двумя агонистами А2А, которые в настоящее время проходят фазу I клинических испытаний; на данный момент мало информации об их клиническом развитии. Ожидается, что оба препарата увеличивают отток АГ через обычный путь ТМ и СК, а не через увеосклеральный путь.

CF-101 является агонистом A3 AR, перорально вводимым в настоящее время в фазе II клинических испытаний. Недавно CF-1001 не смог достичь своей первичной конечной точки, так как не было обнаружено статистически значимых различий в ВГД между группой CF101 и группой плацебо после 16 недель лечения.

2.1.3. Доноры оксида азота
2.1.3.1. Описание и биологическая функция

Оксид азота (NO) - это газообразная эндогенная сигнальная молекула, синтезируемая синтазами оксида азота (NOS), которые катализируют окисление аминокислоты L-аргинина с образованием NO и L-цитруллина. Существует три изоформы NOS: нейрональная NOS (nNOS или NOS-1), эндотелиальная NOS (eNOS или NOS-3) и индуцибельная NOS (iNOS или NOS-2). NOS-1 и NOS-3 активируются комплексом кальций / кальмодулин в ответ на увеличение содержания кальция и вырабатывают NO в пико- или наномолярном масштабе.Напротив, активация NOS-2 не зависит от кальция и вырабатывает NO в микро-миллимолярном масштабе [43].

NOS-3 экспрессируется в ТМ, СК, цилиарном теле и увеальном сосудистом эндотелии. NOS-1 находится в нервных волокнах эпителия роговицы и хрусталика, а iNOS обнаруживается после направленной стимуляции в ТМ, а также в цилиарном теле и сосудах. Этот паттерн экспрессии ферментов NOS в переднем сегменте глаза предполагает, что NO играет ключевую роль в регуляции динамики АГ.Фактически уровни NO и NOS экспрессии снижаются в глаукомных глазах человека. Кроме того, у нокаутированных по NOS-3 мышей наблюдается повышенный уровень IOP из-за уменьшения обычного оттока, тогда как у NOS-3 наблюдается противоположный эффект по сравнению с экспрессирующими трансгенными мышами [43, 44].

2.1.3.2. Механизм действия

NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу (sGC), приводящую к повышению внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (уровни cGMP), вторичного мессенджера, который взаимодействует с протеинкиназами и фосфодиэстеразами.Многочисленные исследования показывают, что путь NO-cGMP регулирует уровни ВГД, увеличивая отток АГ обычным путем и снижая секрецию АГ [43].

Изменения цитоскелета в ТМ, по-видимому, являются основным механизмом, опосредующим увеличение оттока АГ, вызванного NO. NO вызывает расслабление клеток гладких мышц сосудов (VSMC) путем стимуляции синтеза цГМФ, который впоследствии активирует протеинкиназу G (PKG). Это приводит к ингибированию каскада Rho-киназы и приводит к ингибированию фосфорилирования MLC-2.По аналогии с VSMC клетки TM также проявляют сократительные свойства, и считается, что модуляция этих свойств NO ведет к изменениям, которые приводят к снижению сопротивления оттоку. Кроме того, было продемонстрировано, что ингибирование белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью, также индуцирует клеточную релаксацию TM, опосредованную путем cGMP-PKG [45]. NO также может опосредовать свои эффекты снижения ВГД, воздействуя на клетки СК. Фактически, ингибирование Rho-киназы, опосредованное NO-cGMP, регулирует динамику актина и сократительную способность клеток в культивируемых клетках SC [46].

2.1.3.3. Разрабатываемые лекарственные средства

Латанопростеновый бунод (LBN; BOL-303259-X; Bausch & Lomb) является новым аналогом простагландина F2a, являющимся донором оксида азота, который в настоящее время находится на этапе III клинических испытаний [47]. В глазу LBN метаболизируется до двух частей. Первая, латанопростовая кислота, является аналогом простагландина F2-альфа, в то время как вторая, бутандиолмононитрат, высвобождает оксид азота, который активирует растворимый путь передачи сигналов cGMP. LBN достигает контроля ВГД, одновременно усиливая отток АГ по обычному и увеосклеральному путям.Дозы в диапазоне от 0,006 до 0,040% раствора LBN вводили один раз в день пациентам с ОАГ или ОГТ в течение 28 дней подряд. LBN на 0,024 и 0,040% достиг статистически значимого снижения среднего ВГД по сравнению с латанопростом. Во время фазы III клинических испытаний LBN 0,024% (QD) не только не уступал тимололмалеату 0,5%, получавшему дозу два раза в день (то есть в течение 1 месяца), но также обеспечил значительно большее снижение ВГД. LBN демонстрировал сходный профиль безопасности, чем простагландины, а гиперемия конъюнктивы - наиболее часто встречающаяся АЕ.

2.2. Новые механизмы действия

Новые лекарственные мишени, безусловно, играют важную роль в модернизации способа лечения глаукомы в будущем. Но инновации в глаукоме не только сосредоточены на открытии новых мишеней для лекарств, но также используют преимущества новых и захватывающих механизмов действия, которые стремятся удовлетворить неудовлетворенные потребности, которые не могут решить современные методы лечения. В следующем разделе мы дадим обзор лекарств, использующих инновационные механизмы действия, сосредоточив внимание на тех, которые в последние несколько лет вошли в клиническую разработку при глаукоме.Следует отметить, что хотя антитела попадают в эту категорию лекарств с использованием новых механизмов действия, они не были включены в этот раздел, поскольку, насколько известно авторам, в настоящее время нет клинических программ, разрабатывающих антитела для лечения глаукомы. В конце этого раздела был включен раздел, посвященный нейропротекторным препаратам, чтобы подчеркнуть важность, которую эти препараты приобретают в трубопроводе глаукомы.

2.2.1. Соединения на основе олигонуклеотидов

Олигонуклеотиды в последние десятилетия оказались интересным терапевтическим подходом, особенно благодаря их способности обращаться с внутриклеточными мишенями.Олигонуклеотиды могут быть предназначены для нацеливания на определенные гены или РНК с целью изменения экспрессии генов или даже для непосредственного взаимодействия путем связывания с молекулами. Основными классами олигонуклеотидов, которые в настоящее время разрабатываются в качестве терапевтических средств, являются аптамеры, ASO, миРНК и микроРНК (миРНК) [48].

2.2.1.1. Аптамеры

Аптамеры - это олигонуклеотиды РНК или ДНК, которые образуют трехмерную структуру, предназначенную для взаимодействия с большими или маленькими молекулами. Аптамеры обычно связываются с белками, но могут быть спроектированы так, чтобы воздействовать на другие типы молекул [49].Аптамеры, в отличие от антител, представляют собой химически синтезированные продукты, которые не требуют биологических стадий в своих производственных процессах; это приводит к продуктам, которые очень хорошо контролируются без значительной изменчивости между партиями. Аптамеры не были широко протестированы в контексте глаукомы. Pegaptanib, первый в своем классе одобренный FDA аптамер для лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD), был кратко изучен для лечения неоваскулярной глаукомы [50]. Это соединение связывается с подтипом фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), VEGF 165 , , препятствуя его способности связываться с его рецептором на клеточной поверхности, тем самым нарушая неоваскуляризацию [51].Кроме того, ARC81, аптамер анти-трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), был изучен для уменьшения образования пуговок роговицы, что является частым осложнением операции фильтрации при глаукоме [52].

2.2.1.2. Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO)

ASO представляют собой одноцепочечные олигонуклеотиды РНК или ДНК размером приблизительно 15–25 п.н., которые опосредуют деградацию мРНК с помощью механизма, опосредованного РНКазой [53]. Эти соединения широко использовались для изучения функции клеток и в последнее время применяются в терапии.Есть два одобренных FDA ASO; vitravene - внутривенное введение АСО для лечения цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом и мипомерсен - внутривенное введение АСО для лечения привычной гиперхолестеринемии [54, 55]. Основным преимуществом этого класса соединений является то, что они модулируют экспрессию генов без изменения генетического кода и что их действие на ген-мишень может быть быстро изменено. Кроме того, как и другие олигонуклеотиды, АСО химически синтезированы, со всеми вытекающими отсюда преимуществами.С другой стороны, ASO являются лабильными продуктами, которые требуют химических модификаций для повышения их стабильности; Эти модификации могут потенциально увеличить их токсичность [48, 56].

В настоящее время разрабатываются две АСО для лечения различных типов глаукомы; Аганирсен (GS-101) и ISTH0036. Аганирсен представляет собой 25-п.о. ASO, нацеленный на субстрат-1 рецептора инсулина (IRS-1), вводимый в глазных каплях; это соединение разрабатывается для лечения неоваскуляризации роговицы, а также апробировано при неоваскулярной глаукоме [57].ISTH0036 представляет собой полностью модифицированный фосфоротиоатный олигодезоксинуклеотид с молекулярной массой 14 п.о. с паттерном 3 + 3 LNA-гэмпмера, нацеленный на TGF-β2. TGF-β2 является антипролиферативным и противовоспалительным фактором, который активируется у пациентов с ААГ. Увеличение TGF-β2 коррелирует с отложением фибриллярного внеклеточного матрикса в ТМ, что является одним из признаков POAG [58]. Эти внеклеточные отложения в ТМ затрудняют отток АГ и, следовательно, приводят к увеличению ВГД. ISTH0036 в настоящее время проходит испытания в I фазе клинического исследования по выявлению дозы у пациентов с запущенной глаукомой, перенесших фильтрационную операцию из-за неконтролируемого повышенного ВГД.Соединение вводят интравитреально (IVT) в конце трабекулэктомии; Результаты исследования - безопасность, переносимость и влияние на ВГД.

2.2.1.3. Короткие интерферирующие РНК (siRNAs)

siRNAs представляют собой двухцепочечные молекулы РНК размером приблизительно 19–25 п.н., которые обеспечивают молчание генов путем блокирования трансляции специфических мРНК в соответствующий им белок [59]. Эти молекулы, хотя обычно и крупнее, чем АСО, в целом более эффективны и стабильны, чем АСО. В зависимости от ткани-мишени и уровня экспрессии гена-мишени эти соединения можно вводить в глазных каплях, избегая инвазивных методов введения, если может потребоваться доступ к более глубоким областям, может потребоваться введение IVT [60].Кроме того, как только миРНК вошла в комплекс RISC, ее действие длится довольно долго, это означает, что одна молекула сможет опосредовать деградацию нескольких мРНК, таким образом усиливая действие соединения. Это длительное действие особенно интересно в случае глаукомы, поскольку оно может избежать внезапного увеличения ВГД из-за пропущенных доз.

Bamosiran (SYL040012) представляет собой немодифицированную миРНК длиной 21 п.н., нацеленную на адренергический рецептор β2 (ADRB2) для лечения глаукомы.Это соединение вводится в глазные капли и проникает в глаз, чтобы уменьшить синтез АГ, блокируя ADRB2 в цилиарном теле и, возможно, также в ТМ [61, 62]. В отличие от традиционных бета-блокаторов, bamosiran действует только локально в глазу; Это происходит потому, что молекула быстро разлагается, когда достигает системной циркуляции, что снижает вероятность системных побочных эффектов. Эта характеристика делает бамосиран безопасным соединением для лечения людей с риском сердечно-сосудистых заболеваний или других изменений, при которых бета-блокаторы противопоказаны.

QPI-1007 представляет собой миРНК размером 19 п.н., нацеленную на каспазу-2. Этот продукт, вводимый путем инъекции IVT, находится в стадии разработки для лечения нескольких оптических невропатий, включая глаукому [63]. Каспаза-2 специфически активируется во время гибели ганглиозных клеток, что приводит к необратимой потере зрения, поэтому снижение его экспрессии потенциально может защитить ганглиозные клетки сетчатки от апоптоза.

2.2.2. Генная терапия

Генная терапия - это метод, который использует генетический материал для изменения болезненного состояния, обычно используя вектор для передачи генетического материала.Для офтальмологических воздействий можно использовать различные вирусные векторы для доставки такого генетического материала. Наиболее изученные векторы включают аденовирус (AdV), аденоассоциированный вирус (AAV), вирус простого герпеса (HSV) и лентивирус; все они предлагают отличные плюсы и минусы [64]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые при различных заболеваниях глаз, генная терапия глаукомы столкнулась с существенными ограничениями из-за отсутствия явных генетических изменений. Действительно, гены причинных факторов и факторов риска, такие как миоцилин (MYOC), оптиневрин (OPTN), цитохром P450 1B1 (CYP1B1), кавеолин (CAV1 / CAV2) и TANK-связывающая киназа 1 (TBK1), среди прочих, составляют менее 10% случаев глаукомы во всем мире [65].До настоящего времени было перечислено только одно исследование генной терапии глаукомы (Идентификатор испытания: US-0589). В этой фазе I исследования предлагается оценить безопасность SCH-412499 (rAd-p21) после однократной инъекции в субконъюнктивальное пространство глаза у пациентов с глаукомой до трабекулэктомии. В лечении используется вектор AdV для экспрессии p21 WAF-1 / Cip1, мощного ингибитора циклин-зависимой киназы, для снижения процесса заживления ран и фибропролиферации после операции фильтрации [66]. Результаты пока не разглашаются; однако доклинические исследования продемонстрировали безопасный профиль с сильным антипролиферативным эффектом после фильтрующей операции на моделях на животных [67, 68].

В сотрудничестве с клиникой Майо (Рочестер, США) Oxford BioMedica plc (Оксфорд, Великобритания) разрабатывает новый подход генной терапии для лечения хронической глаукомы. Были проведены доклинические исследования для определения возможности платформы LentiVector® для доставки и экспрессии генов циклооксигеназы (ЦОГ-2) и простагландина F2α (PGF-2α) для снижения ВГД у пациентов с глаукомой. Согласно заявлению компании, доклинические исследования продемонстрировали хорошую переносимость препарата LentiVector® при использовании в высоких дозах с возможностью трансдукции нужных клеток-мишеней после транскорнеальной инъекции в переднюю камеру.Более того, данные показали длительную экспрессию генов на срок до 5 месяцев. Хотя доклинические исследования эффективности ВГД были запланированы, никаких дополнительных результатов опубликовано не было.

Помимо этих двух новых методов генной терапии глаукомы, большинство исследовательских разработок все еще находятся на доклинических этапах, демонстрируя относительное влияние на ВГД. Например, ранее описанные модели генной терапии COX-2 и PGF-2α продемонстрировали длительное снижение ВГД на моделях крупных животных [69].Аналогичным образом, при использовании вектора двойной экспрессии на основе лентивируса для доставки простагландин-F-синтазы было достигнуто значительное снижение ВГД [70]. Тем не менее, общее снижение ВГД, продуцируемое этими векторами, было не таким значительным, как это наблюдалось для местных глазных капель ПГ. Аналогичным образом, различные стратегии генной терапии для модуляции путей RhoA или Rho-киназы показали эффективный, но умеренный эффект снижения ВГД [71, 72]. Изящным образом генная терапия также была адаптирована к стероидной глаукоме.Известно, что у этих пациентов местная инстилляция глюкокортикоидов вызывает глазную гипертензию, вызывая подавление гена матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1) в TM. Поскольку пациенты находятся на включенном и выключенном графике лечения глюкокортикоидами, был создан новый самокомплементарный AAV для экспрессии MMP1 под контролем элемента ответа на глюкокортикоиды. Это позволяет индуцировать экспрессию MMP1 только после введения глюкокортикоидов, что дает большие преимущества.Используя эту новую систему, снижение ВГД было обнаружено на модели крупных животных и было бы очень полезно в клинике [73].

В дополнение к клеточной трансдукции и адекватной модуляции экспрессии генов путь введения является критическим фактором для эффективной генной терапии. Интересно, что оптимальная доставка и трансдукция AdV были обнаружены через TM и SC, структуры, из которых вытекает AH [74]. Однако сложность всего тракта оттока, который включает в себя различные типы клеток, обладающих различными свойствами трансдукции, может снизить общую эффективность генной терапии.Кроме того, возможное системное воздействие с нежелательными побочными эффектами является важным недостатком прямого высвобождения вирусных векторов, которые могут попадать в венозную циркуляцию сетчатки. Хотя мы все еще далеки от развития генной терапии при лечении глаукомы, достигнутые в этой области успехи обнадеживают и поддерживают возможность применения такой техники на людях.

2.2.3. Терапия стволовыми клетками

Как только глаукома достигла поздних стадий с необратимой потерей зрения, почти уникальной альтернативой является замена ганглиозных клеток сетчатки зрительного нерва для восстановления функционального зрения.Следовательно, будущие цели направлены на восстановление зрительного нерва в слепых глазах с помощью терапии стволовыми клетками. В то время как большинство клинических испытаний с использованием стволовых клеток были проведены при нейро-ретинальных дегенеративных заболеваниях, исследования по глаукоме только начинают появляться. Это связано с тем, что замена RGCs является наиболее сложной задачей и будет зависеть от (1) приживления, дифференцировки и миграции клеток в слой ганглиозных клеток, (2) роста аксонов в диск зрительного нерва и (3) создания эффективного синапсовое соединение [75].Для этого клетки могут быть имплантированы в различные отделы глаза, хотя наиболее часто тестируемые участки являются интравитреальными или субретинальными. Используемые стволовые клетки могут быть из разных источников и часто сконструированы in vitro посредством генной терапии [76]. Аутологичная трансплантация генетически модифицированных клеток, происходящих от одного и того же пациента, была одобрена благодаря большему окну безопасности, уменьшению механизма защиты хозяина и иммунной реакции, такой как продуцируемые вирусными векторами AdV.Из-за новизны этих методологий, первоочередные цели текущих зарегистрированных клинических испытаний достигаются в первую очередь по результатам безопасности (мониторинг неблагоприятных и серьезных побочных реакций), а вторичные результаты по эффективности (острота зрения, улучшение глазного дна и улучшение поля зрения). В целом, пациенты с запущенными стадиями глаукомы набираются из-за отсутствия предыдущих исследований безопасности с участием людей.

Новое исследование Фазы II направлено на проверку эффективности и безопасности регенеративных клеток жирового происхождения для лечения глаукоматозной нейродегерации (NCT02144103).После липосакции клетки собирают и выделяют из жировых тканей и инъецируют тому же пациенту путем введения субтенонов. Обоснование использования мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, основано на их способности дифференцироваться в пигментные эпителиальные клетки сетчатки. Другое многообещающее лечение использует аутологичные стволовые клетки, полученные из костного мозга (BMSC): после предварительного выделения и культивирования эти клетки вводят интравитреально в худший глаз пациента (NCT02330978). Параметры безопасности являются первой целью этого исследования I фазы, хотя ожидается улучшение остроты зрения и поля зрения во вторичных результатах.Механизмы для таких потенциальных эффектов остаются неопределенными. Удивительно, что в моделях на животных было показано, что BMSC выживают после интравитреальной инъекции, хотя и не демонстрируют какой-либо явной способности к дифференцировке. Существуют фактические доказательства того, что BMSC не может проходить через витреоретинальный интерфейс, что позволяет предположить, что BMSC могут действовать паракринно, скорее всего, путем обеспечения нейропротекции, а не путем дифференцировки в RGCs [77]. В настоящее время проводится более масштабное клиническое исследование для оценки эффективности такой терапии BMSC, сравнивая различные места инъекций для различных офтальмологических заболеваний, включая глаукому (NCT01920867).Пути инъекции включают ретробульбарный, субтенонный, внутривенный, интравитреальный и внутриглазный, которые могут предоставить ценную информацию о способности BMSC улучшать остроту зрения в зависимости от места доставки. В целом, от этих испытаний ожидаются большие надежды, и их успех определенно станет важным прорывом.

Помимо клинических испытаний, проводятся многочисленные доклинические исследования для изучения способности различных популяций стволовых клеток обеспечивать нейропротекцию или регенерацию зрительных нервов.Например, была разработана новая терапия стволовыми клетками для предотвращения потери функции ТМ и количества клеток, наблюдаемых при глаукоме. TM и SC работают, чтобы истощить AH и играть ключевую роль в восприятии колебания IOP. В сочетании с модуляцией внеклеточного матрикса и активностью ферментов эти две структуры адаптируются для регулировки сопротивления потоку жидкости. Целью этой новой терапии стволовыми клетками, хотя еще на доклинической стадии, является получение новых функциональных ТМ-подобных клеток для восстановления функционального тракта оттока.Недавно на мышиной модели глаукомы было показано, что трансплантация индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), дифференцированных в клетки ТМ, снижает потерю нейронов и ВГД [78]. Удивительно, но трансплантация клеток привела к увеличению пролиферации уже существующих клеток ТМ. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить выполнимость этих инновационных методов лечения и эффективно применять их в обычной клинической практике.

2.2.4. Нейропротекторные препараты

Транспорт нейротрофических факторов (NTFs) вдоль аксонов RGCs является критическим для выживания клеток, и, к сожалению, этот процесс обнаружен измененным при глаукоме.Действительно, механическое сжатие o

.

Смотрите также

 

 

 

 Сохранить статью у себя на  страничке в :